La malattia di Anderson-Fabry é una malattia sistemica, multiorgano, caratterizzata da una marcata eterogeneità clinica (Tab.1).

L'esordio delle manifestazioni cliniche avviene di solito durante l'infanzia oppure l'adolescenza. Le manifestazioni cliniche precoci includono le acroparestesie dolorose alle estremità, l'angiocheratoma cutaneo e la cosiddetta cornea verticillata. Questi segni e sintomi vengono spesso male interpretati e raramente la diagnosi viene fatta durante l'età infantile. Con il passare degli anni, le manifestazioni cliniche peggiorano per via del progressivo accumulo glicosfingolipidico ed insorgono disfunzioni renali, cardiache e neurologiche (Tab.2).

La morte avviene di solito nella quarta-quinta decade di vita ed é causata da insufficienza renale, insufficienza cardiaca o complicazioni cerebrovascolari.

La storia naturale della malattia di Anderson-Fabry appena descritta si manifesta di solito nell'individuo maschio emizigote e viene considerata come la forma classica della patologia. Le femmine eterozigoti, invece, possono essere asintomatiche, paucisintomatiche o presentare quadri simili a quelli dei maschi emizigoti (reviews; Lidove, Joly et al. 2001; Whybra, Kampmann et al. 2001; MacDermot, Holmes et al. 2001 c; MacDermot, Holmes et al. 2001 d; Guffon 2003).

A volte anche i maschi possono presentare dei quadri clinici atipici, come per esempio nella cosiddetta "variante cardiaca" dove le manifestazioni cliniche sono limitate ad un singolo organo (reviews; Chimenti, Ricci et al. 1999; Yoshitama, Nakao et al. 2001).
 
Tutte le forme della malattia di Anderson-Fabry presentano una marcata eterogeneità fenotipica. Ogni paziente possiede una propria costellazione di segni e sintomi clinici, di sua severità personale con la sua storia naturale. Questa individualità esiste sia all'interno delle famiglie nonostante le mutazioni private, sia tra pazienti non imparentati con la stessa mutazione genetica.

Anche gemelli monozigoti affetti entrambi dalla malattia di Anderson-Fabry possono presentare dei quadri clinici molto diversi tra loro (Tiberio 1994; Redonnet-Vernhet, Ploos van Amstel et al. 1996). L'eterogeneità clinica é tipica delle malattie lisosomiali (Beck 2001 c).

Vari studi epidemiologici hanno analizzato la storia naturale di numerosi pazienti per poter definire meglio le manifestazioni cliniche della malattia di Anderson-Fabry.